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儿童罕见病临床病例解析_张艳敏_AZW3_MOBI_EPUB_PDF_电子书（无页码）_张艳敏

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第十七章极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症【概述】极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（very long chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency，VLCADD）是一种极为罕见的常染色隐性遗传病，主要是由于线粒体内脂肪酸β氧化中的关键酶极长链酰基辅酶A脱氢酶（very long chain acyl-CoA dehydrogenase，VLCAD）先天缺陷所致。1993年，由Bertrand等首次报道，欧美国家的发病率约为1：85 000，我国发病率尚不明确。由于VLCADD发病率极低，临床表现缺乏特异性，易被误诊为婴儿肝炎综合征、消化系统疾病等。【病因】 VLCADD致病基因为ACADVL，该基因位于17号染色体p13.1，长约5.4kb，包含20个外显子，编码655个氨基酸前体蛋白。VLCADD患儿中有85%～93%可以检测到ACADVL基因突变。目前已经报道330多种突变类型，错义突变为主要的突变类型。 VLCAD是线粒体内脂肪酸β氧化中的关键酶，主要积聚在人体骨骼肌、心肌、肝脏和成纤维细胞等组织中，VLCAD缺乏导致体内的长链脂肪酸氧化代谢障碍，不能提供能量，且中间代谢产物在骨骼肌、心肌、肝脏及成纤维细胞中积聚，对细胞产生毒性作用，导致一系列临床症状、体征及生化改变。【临床表现】 VLCADD早期临床表现缺乏特异性，根据临床表现及起病年龄的不同，分为3种表型。 1.心肌病型新生儿、婴儿期发病，主要表现为低酮症性低血糖、肝大、心肌酶异常升高、心肌病和心律失常等，起病凶险，病情重，死亡率极高。 2.肝病型婴儿晚期或幼儿期发病，主要表现为反复低血糖及低血酮，同时伴有肝功能异常，症状往往比较轻。 3.肌病型青少年及成人期起病，主要表现为运动、感染、饥饿后横纹肌溶解和肌红蛋白尿，可伴有肌无力、肌肉疼痛等，为迟发型，症状往往比较轻。临床表现危重的患儿基因突变多为无义突变，突变导致极长链酰基辅酶A脱氢酶活性的完全丧失，引起心肌病变、肝脏损伤及代谢障碍，婴儿晚期及幼儿时期起病的基因突变类型多为错义突变或单个氨基酸缺失，由于酶活性部分丧失，且婴儿期活动量少，故症状相对轻微。【诊断】 1.基因诊断标准检测到ACADVL基因突变位点。 2.临床诊断标准心肌病、肝大、肝功能异常、肌无力、低酮症性低血糖等。血氨基酸酰基肉碱分析中肉豆蔻烯酰基肉碱（C14：1）升高，若C14：1达1μmol/L以上时即可诊断，可伴有C14：1/C10、C14、C14：2、C16、C18：1等多种长链酰基肉碱水平升高，游离肉碱水平降低。尿有机酸分析有时可见酮体水平低下及二羧酸尿症。检测患者的皮肤成纤维细胞、外周血淋巴细胞、心肌和骨骼肌细胞或组织VLCAD活性可明确诊断。【治疗】 1.改变生活方式加强护理，避免感染、劳累及空腹，高碳水化合物和低脂饮食，限制长链脂肪酸的摄入，补充中链三酰甘油。 2.药物治疗对于补充肉碱的治疗一直存在争议，补充肉碱可以缓解VLCADD患者的心功能，短期可能促进酮体生成减少及低血糖的发生，但过多可能会对机体造成毒性作用，尤其是在运动后，需动态监测游离肉碱水平。有研究表明PPAR激动剂苯扎贝特可通过刺激ACADVL基因表达而增强VLCAD残余酶活性，提高迟发型VLCADD患儿皮肤成纤维细胞脂肪酸氧化能力。病例18 1.病情简介患儿，女，1个月4天，系第1胎第1产，生后足跟血筛查异常就诊，血氨基酸碱基肉碱提示极长链脂肪酸β氧化代谢障碍，肉碱-酰基肉碱移位酶缺乏；尿有机酸分析：二羧酸尿症（辛二酸、癸二酸含量升高）。 2.实验室检查血常规大致正常。肝功能：总胆红素49.6μmol/L、直接胆红素18.6μmol/L，白蛋白35g/L，谷丙转氨酶37U/L，谷草转氨酶86U/L。血脂：总胆固醇2.85mmol/L、高密度脂蛋白1.50μmol/L、低密度脂蛋白0.91mmol/L，甘油三酯0.76mmol/L。静脉血糖4.43mmol/L。心肌酶：肌酸激酶同工酶30U/L、肌酸激酶106U/L、谷草转氨酶77U/L。 3.辅助检查心电图：窦性心动过速，大致正常心电图。心脏彩超示：心内结构未见异常。血氨基酸酰基肉碱分析：该标本中，各氨基酸含量未见明显异常。该标本中，C0、C2、C3、C4、C0/（C16 + C18）降低，C14、C14：1、C14：2、C16：1、C16：2、C18、C18：1、C14/C3、C14：1/C8：1、（C16+C18）/C2升高，提示脂肪酸β氧化代谢障碍，由于肉碱棕榈酰转移酶-Ⅱ缺乏症、肉碱酰基肉碱移位酶缺乏症和极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症等疾病的酰基肉碱谱特征类似，请结合临床表现及其他检查综合分析（表17-1）。表17-1 血氨基酸酰基肉碱分析 4.遗传学......