AL123 人文社科免费专区文学 2024-06-12

罕见病临床诊疗教程_程南生；商慧芳主编_AZW3_MOBI_EPUB_PDF_电子书（无页码）_程南生；商慧芳主编

内容节选

第五章线粒体病线粒体是真核细胞内的重要细胞器，是细胞的“能量工厂”，人体细胞合成的腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）有90%以上来自线粒体的氧化磷酸化反应。自1894年在动物细胞质中发现线粒体至今，人们对线粒体的结构、功能及其与疾病关系的认识逐渐深入。 1963年Nass等在对鸡卵细胞的研究中首次发现线粒体中存在DNA，即线粒体DNA（mitochondrial DNA，mtDNA），之后人们又在线粒体中陆续发现了DNA聚合酶、RNA聚合酶、核糖体等，表明mtDNA能够独立地进行遗传信息的表达。 1988年Holt和Wallace等分别在线粒体脑肌病和莱伯遗传性视神经病变（Leber hereditary optic neuropathy）患者的mtDNA中发现了突变，并证实mtDNA突变是人类疾病的重要发病原因，目前已发现人类100余种疾病与mtDNA基因突变所致的功能缺陷有关。第一节线粒体DNA的结构和遗传特征 1981年，Anderson等测定了人mtDNA的全长序列（图2-5-1）。它是一个16 569bp的双链闭合环状分子，组成双螺旋的两条DNA链因密度不同而被称为重链（H链）和轻链（L链）。这是因为其碱基含量不同，H链富含分子量较大的鸟嘌呤（G），而L链富含分子量较小的胞嘧啶（C）所致。线粒体基因组结构紧凑，除了基因区域外，仅有一段约1 000bp的调控序列，称为D-loop区。重链复制起始位点和轻重链转录启动子均位于这一区域。线粒体DNA复制时，双链的合成是不同步的。首先从重链复制起始位点开始，以轻链为模板合成子代重链；当重链复制完成约2/3时，从轻链复制起始位点开始，以置换出来的亲代重链为模板合成子代轻链；重链复制完成后，轻链继续合成直至完成复制。线粒体基因组由37个基因组成，共编码13种多肽链、22种tRNA和2种rRNA。其中L链仅编码8种tRNA和1种多肽链，其余均由H链编码。轻重链的转录是从D-loop区两个启动子同时开始的。H链启动子沿逆时针方向转录，L链启动子则顺时针方向转录。与核基因组相比，线粒体基因组有如下特点：每个细胞中mtDNA拷贝数众多，不同组织器官中细胞mtDNA拷贝数存在差异；所有基因都位于单一的环状DNA分子上，基因组排列紧凑，没有内含子；mtDNA分子裸露，缺少组蛋白的保护，无DNA损伤修复系统，因而突变率是核基因组DNA的10～20倍，这导致个体间mtDNA序列差异较大，人群中任意2个体间平均每1 000个碱基就有4个不同。 mtDNA的遗传特征如下。一、半自主性线粒体具有自己的遗传体系，mtDNA的复制、转录和翻译进程独立于核基因组，因而表现出一定的自主性。但mtDNA基因组小，仅能编码13种蛋白质，均为呼吸链复合体亚基。而维持线粒体结构和功能所需的几百上千种蛋白质大部分是由细胞核基因组编码。此外，mtDNA复制、转录和翻译过程中也依赖于核基因组编码的各种酶和转录因子。所以mtDNA的功能很大程度上受到核基因组的影响，表现为遗传控制的半自主性。图2-5-1 人线粒体基因组的结构 tRNA基因以其对应蛋白质缩写字母表示。二、所用的遗传密码和通用密码不同哺乳动物的线粒体遗传密码中有4种密码子与核基因组的通用遗传密码子不同（表2-5-1）。这一差异使得线粒体遗传密码的简并性更强，密码子第三位碱基发生转换变异时（嘌呤变为嘌呤或嘧啶变为嘧啶），不会改变密码子的含义。此外，线粒体基因组编码的tRNA具有兼用性，通过反密码子的摆动（wobble）和修饰，仅22种tRNA就可识别全部60种密码子。表2-5-1 哺乳动物线粒体遗传密码与通用密码的差异三、母系遗传人类受精卵中的线粒体几乎全部来自母亲的卵母细胞，即母亲将mtDNA传递给她的儿子和女儿，但只有女儿能将其mtDNA传递给下一代，这种传递方式称为母系遗传（maternal inheritance）。这是由于受精卵中的细胞质几乎全部来自卵子，而卵子细胞质中包含10万个以上的mtDNA分子，即使精子中含有少量mtDNA，也会在胚胎发育早期被选择性降解。因此父亲通过精子将突变mtDNA传递给子女只是极罕见的个别案例。四、复制分离和阈值效应不同类型的人类细胞中可含有几十个到几千个线粒体，而每个线粒体中有2～10个mtDNA分子。在线粒体分裂过程中，mtDNA分子进行复制，随机分配到新生成的线粒体中；而细胞有丝分裂和减数分裂过程中，线粒体随机分配到两个子代细胞中。这个过程称为复制分离（replicative segregation）。人类的原始生殖细胞中有数千个mtDNA分子，但在减数分裂过程中只剩下极少数mtDNA（＜ 200个）保留下来，而成熟的卵子中有约10万个mtDNA分子。......